前言：目前，適齡兒童乙肝疫苗接種率均已達到90%以上，報告的乙肝發病人數超過90萬例，而如今研發上要達到的目標是功能性治愈而非完全治愈。針對cccDNA的清除成為全球乙肝藥物研發者的主要研發方向，從研發管線來看，siRNA、ASO療法路線勢頭較好，多家企業積極布局。
1、乙肝防控依然任重道遠，發病人數超過90萬例
乙肝是我國比較常見的傳染病，屬于乙類傳染病，也是最常見的病毒性肝炎。注射乙肝疫苗是預防和控制乙肝最行之有效的手段。據悉，我國于2002年起將乙肝疫苗納入兒童計劃免疫，實行免費接種。
目前，適齡兒童乙肝疫苗接種率均已達到90%以上；5歲以下兒童乙肝表面抗原流行率已從高于10%下降至0.5%以下。雖然我國乙肝防控工作取得積極成效，但防控道路依然任重道遠。數據顯示，近年來，我國報告的乙肝發病人數總體維持在90萬例以上，且自2020年起逐年增長，2022年達到1191002例，較2021年增長214769例。
數據來源：觀研天下整理
2、我國乙肝治療屬于功能性治愈而非完全治愈
雖然，我國治愈乙肝的臨床需求巨大，但如今研發上要達到的目標是功能性治愈而非完全治愈。抗乙肝病毒治療在臨床上有三個治療里程碑：部分治愈、功能性治愈、徹底治愈（區別如下），部分治愈尚能達到，但乙肝病毒仍然存在，并且隨著患者免疫力下降，仍有復發的可能。
根據觀研報告網發布的《中國乙肝藥物行業現狀深度分析與發展前景研究報告（2024-2031年）》顯示，目前，乙肝一線用藥主要分為干擾素和核苷（酸）類似物兩大類，雖然有一定療效，但需要接受終身治療，并且無法在短期內清除乙肝病毒，并且治愈率較低。
乙肝治療藥物
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分類 |
機制 |
藥物名稱 |
HBVDNA陰轉率 |
HBeAg血清學轉換率 |
HBsAg清除率 |
不良反應 |
優點 |
缺點 |
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NAs |
競爭性結合HBV聚合酶，終止鏈的延長，從而抑制病毒復制 |
恩替卡韋 |
67%-94% |
10%-21% |
0-3% |
耐受性良好，10年隨訪僅0.2%出現嚴重不良反應 |
1、抗病毒能力強2、口服方便3、耐受性良好 |
1、療程長、不確定，一般需要長期用藥，2、易耐藥、停藥后易復發3、長期服用安全性未知 |
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富馬酸替諾福韋酯（TDF） |
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富馬酸丙酚替諾福韋(TAF) |
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艾米替諾福韋(TMF) |
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干擾素 |
調節免疫，誘導分泌抗病毒蛋白，促進免疫細胞的分化和激活 |
IFN-α |
7%-19% |
29%-35% |
3%-11% |
主要不良反應包括流感樣綜合征、骨髓抑制、自身免疫病等，妊娠、精神病史、癲癇、失代償期肝硬化等患者禁用 |
1、療程短而固定2、不易耐藥、持續應答率更高3、治療1年HBeAg與HBsAg血清轉換率較高 |
1、抗病毒能力弱2、需要注射，3、耐受性差，禁忌癥多4、不良反應多，經濟負擔大 |
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PEG-IFN-α |
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聯合治療方案 |
與NAs單藥方案類似 |
14.9%-55% |
整體患者：8.5%-30%；優勢患者：20%-80% |
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資料來源：觀研天下整理
而乙肝之所以難治，核心在于HBV病毒會通過肝細胞膜上NTCP作為受體進入并感染肝細胞，在其中建立其基因組，即具有染色體特征的共價閉合環狀DNA（cccDNA），同時HBV病毒還可能將編碼表面抗原的部分基因片段至宿主肝細胞基因組中，這很難被靶向和清除。根據《慢性乙型肝炎防治指南（2022）》，可將乙肝攜帶者分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動期、再活動期和不確定期五個分型。免疫清除期和再動活動期患者均為慢性乙肝（CHB）患者，該類患者肝細胞長期受損，更容易發生肝硬化（2%-10%）從而導致肝癌（3%-6%），死亡風險較大，國內外慢性乙型肝炎指南抗病毒治療適應證主要是針對HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎或肝硬化患者，對免疫耐受期和非活動期一般不推薦治療。
慢性HBV感染自然史不同分期對應的定性/定量檢測結果
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項目 |
免疫耐受期 |
免疫清除期 |
非活動期 |
再活動期 |
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HBsAg（IU/ml） |
>1*10^4 |
? |
<1*10^3 |
? |
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HBeAg |
? |
? |
? |
? |
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HBVDNA（IU/ml） |
>2*10^7 |
? |
? |
? |
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ALT |
＜正常值上限 |
持續或反復升高 |
＜正常值上限 |
持續或反復升高 |
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肝臟病理學 |
無明顯炎癥壞死和纖維化 |
有明顯炎癥壞死和/或纖維化 |
無或僅有輕度炎癥，可有不同程度的纖維化 |
有明顯炎癥壞死或纖維化 |
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治療策略 |
每6-12個月隨訪一次 |
NA或Peg-IFN-α治療，每3-6個月隨訪一次 |
每6-12個月隨訪一次 |
NA或Peg-IFN-α治療，每3-6個月隨訪一次 |
資料來源：觀研天下整理
3、siRNA、ASO療法路線勢頭較好，多家企業積極研發
而針對cccDNA的清除成為全球乙肝藥物研發者的主要研發方向，可以分為直接靶向cccDNA和間接靶向cccDNA兩大類。其中，直接靶向cccDNA藥物開發困難重重，間接靶向cccDNA研發較為簡單，通過影響cccDNA的生命周期來實現對cccDNA的清除，主要包括進入抑制劑、衣殼抑制劑、小核酸療法和HBsAg抑制劑等。
從研發管線來看，siRNA、ASO療法路線勢頭較好，其大致原理為阻止HBV轉錄物并誘導其降解，如JNJ-3989、Xalnesiran、GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期臨床中均展現有25%以上患者實現乙肝表面抗原清除。同時，HBsAg抑制劑和ASO方向有非常積極的進展。
我國乙肝在研藥物一覽
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MOA |
藥物名稱 |
所屬公司 |
臨床階段 |
啟動時間 |
預計完成時間 |
|
干擾素 |
培集成干擾素α-2 |
凱因科技 |
III |
2021/12 |
- |
|
聚乙二醇化重組復合干擾素突變體 |
三元基因 |
II |
2023/4 |
- |
|
|
siRNA |
VIR2218 |
VIR |
II |
2023/8 |
2026/2 |
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RG6346 |
羅氏 |
II |
2020/11 |
2025/1 |
|
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RBD1016 |
博瑞生物 |
II |
已完成 |
- |
|
|
進入抑制劑 |
HH003 |
華輝安健 |
II |
2022/4 |
2024/3 |
|
HBcAg |
GLS4 |
東陽光藥 |
III |
2021/12 |
- |
|
QL007 |
齊魯制藥 |
II |
已完成 |
- |
|
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GST-HG141 |
廣生堂 |
II |
2023/11 |
2024/11 |
|
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ZM-H1505R |
摯盟醫藥 |
II |
2022/7 |
2024/12 |
|
|
HBVantigen |
TQA3605 |
正大天晴 |
II |
2023/10 |
2024/12 |
|
ASO |
Bepirovirsen |
GSK |
III |
2023/6 |
2026/4 |
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AHB-137 |
浩博生物 |
I |
2023/7 |
2024/10 |
|
|
TLR7/8 |
RG7854 |
羅氏 |
II |
2020/11 |
2025/1T |
|
QA3810 |
正大天晴 |
II |
2024/3 |
- |
|
|
HRS9950 |
恒瑞醫藥 |
II |
2023/6 |
2025/1 |
|
|
IAP |
APG-1387 |
亞盛醫藥 |
II |
2020/6 |
2025/10 |
|
HBsAg |
BRII-877(VIR3434) |
騰盛博藥 |
II |
2021/11 |
- |
|
PDL1 |
ASC22(KN035) |
歌禮制藥 |
II |
2022/9 |
已完成 |
|
FXR |
ASC42 |
歌禮制藥 |
II |
已完成 |
- |
數據來源：觀研天下整理
與此同時，我國乙肝藥物行業還有諸多新的研發者正在涌現，包括舶望制藥、浩博醫藥、新通藥物等公司，正在用自己獨特的開發路線來解決乙肝難以治愈或達到功能性治愈的問題。（WYD）
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